免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合替莫唑胺治療惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀

發(fā)布時間：

2020-03-12 11:08

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現(xiàn)階段，惡性腫瘤的治療仍以聯(lián)合治療為主，包括不同作用機制的化學(xué)藥物聯(lián)合，或化學(xué)藥物與手術(shù)、放療、免疫調(diào)節(jié)劑、分子靶向藥物或中醫(yī)中藥等的聯(lián)合。免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合其他治療手段已越來越普遍，因為這種聯(lián)合治療方案明顯提高了惡性腫瘤的治療效果。本文就免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合替莫唑胺方案治療惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀作一綜述。

藥理學(xué)特點

1.1 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulatory drugs，IMiDs)包括沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺(詳見表1)^[1-3]，隨著IMiDs的廣泛應(yīng)用，腫瘤患者的預(yù)后有了很大變化。

沙利度胺是第一代免疫調(diào)節(jié)劑，是1956年最先在德國上市的一種用于治療妊娠期惡心、嘔吐的鎮(zhèn)靜劑，后因其可造成海豹肢癥畸形胎兒即“反應(yīng)停事件”而撤出市場^[4]。1965年，以色列皮膚學(xué)家Sheskin意外地發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以有效地緩解麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀^[5]，因而再一次激發(fā)了人們對沙利度胺的興趣，1998年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑。1999年，沙利度胺首次被證明其對傳統(tǒng)或高劑量化療耐藥的多發(fā)性骨髓瘤有效。之后的基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)T淋巴細胞功能、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞黏附分子表達等作用機制，從而產(chǎn)生抗腫瘤、抗自身免疫病作用^[6-9]?？膳c化療聯(lián)合，應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、非小細胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤及惡性黑色素瘤等的輔助治療，具有一定的療效。目前臨床研究證實沙利度胺在其他免疫系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)疾病中也有較好的臨床療效。但沙利度胺劑量范圍在50~1200mg時都可以出現(xiàn)副作用，如周圍神經(jīng)病變、便秘、嗜睡、深靜脈血栓等，很大程度上限制了其在臨床中的使用。

來那度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二?；苌?，是第二代的免疫調(diào)節(jié)劑，其化學(xué)性質(zhì)比沙利度胺更加穩(wěn)定，具有更強的血管生成抑制、腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)作用，同時可改變腫瘤微環(huán)境。因此來那度胺抗多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)活性更強，且安全性更高，適用于各階段MM的治療，包括移植的患者、不適合移植的患者、初治和復(fù)發(fā)的MM患者以及維持治療^[10-13]，是近十余年來FDA批準(zhǔn)的最重要的一類抗骨髓瘤藥物，呈現(xiàn)出令人鼓舞的臨床效果。國內(nèi)外大量臨床研究顯示，來那度胺單藥或與其他藥物相結(jié)合可進一步增強對多種血液腫瘤和實體惡性腫瘤的臨床療效。

我公司生產(chǎn)的立生??（來那度胺膠囊）是集“仿”“創(chuàng)”為一體的挑戰(zhàn)專利產(chǎn)品，2017年11月21日獲得藥品生產(chǎn)批件及3.1類新藥證書，為國內(nèi)首家上市的仿制創(chuàng)新藥。立生??規(guī)格齊全（5mg、10mg、25mg），滿足臨床不同需求，實現(xiàn)劑量的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)。

泊馬度胺是為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，體外實驗顯示其效用是沙利度胺的100倍^[14]。研究顯示，泊馬度胺可抑制腫瘤細胞增殖和促進其凋亡，增強T細胞和NK細胞介導(dǎo)的免疫，抑制單核細胞促炎性細胞因子（如TNF-α,IL-6）的生成，在小鼠腫瘤模型和體外臍帶模型中顯示抗血管生成作用^[15]。2013年2月美國FDA批準(zhǔn)泊馬度胺用于曾接受至少兩種治療(包括來那度胺和硼替佐米)之后疾病仍然進展，以及對治療無效且在最后一種治療60d內(nèi)發(fā)生疾病進展的MM^[2,14]。

藥理學(xué)特點

1.2 替莫唑胺

替莫唑胺(Temozomide,TMZ)是20世紀(jì)末在歐美上市的臨床應(yīng)用廣泛的新型口服烷化劑類化療藥物，2008年在中國上市，主要用于治療新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤及常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進展的多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。替莫唑胺是一種含有咪唑四嗪環(huán)的烷化劑類抗腫瘤藥物，在生理水平PH下經(jīng)非酶途徑轉(zhuǎn)化為活性化合物MITC[5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺]，后者再進一步水解成活性代謝物發(fā)揮抗腫瘤活性(圖1)。替莫唑胺的主要作用機制是使腫瘤細胞的DNA出現(xiàn)甲基化和錯配修復(fù)失敗發(fā)揮細胞毒作用^[16]。替莫唑胺口服吸收完全，生物利用度接近100%；最早在服藥后20分鐘即可達到血藥峰濃度(平均時間為0.5~1.5h)，體內(nèi)半衰期約為1.8h；組織分布好，具有良好的血腦屏障通透性，其中樞濃度大約能到達血漿濃度的1/3~2/5；較好的安全性，無蓄積性毒性，與其他藥物無疊加毒性，可單獨使用或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用^[17-19]。目前替莫唑胺不僅對腦膠質(zhì)瘤具有較好療效，對腦轉(zhuǎn)移瘤、黑色素瘤、軟組織肉瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、垂體腺瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及白血病等也有較好臨床療效。

我公司生產(chǎn)的交寧^??（替莫唑胺膠囊）目前一致性評價進度如下：20mg已完成現(xiàn)場核查，100mg正等待現(xiàn)場核查中。

臨床應(yīng)用

2.1 DLBCL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)

老年彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)迄今為止尚未有滿意的臨床治療手段。這些患者通常不符合大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)和/或HD阿糖胞苷的條件并且預(yù)后不良，主要是因為缺乏穿過血腦屏障(BBB)且具有可控毒性的細胞毒制劑。全腦放射治療的特點是具有顯著的神經(jīng)毒性，限制了其在老年患者中的使用。來那度胺通過多重作用機制發(fā)揮抗腫瘤活性，已被廣泛用于DLBCL的治療^[20-23]，同時亦有臨床研究證實來那度胺具有良好的血腦屏障透過率，可預(yù)防CNS復(fù)發(fā)^[24-26]。Emanuele Cencini等人^[27]報道了一個來那度胺和替莫唑胺聯(lián)合治療老年DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)臨床案例。該例DLBCL患者為83歲女性，化療6個月后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。因患者不符合放療條件，所以進行了口服替莫唑胺250mg/d，連續(xù)5天的治療，第1周期后無任何改善。隨后采用來那度胺與替莫唑胺聯(lián)合治療，來那度胺25mg/d，d1-21，替莫唑胺250mg/d，d1-5，28天為一個周期。1個周期后患者的一般狀況和認知狀況迅速改善，2個周期后顱腦增強MRI顯示腫瘤組織廣泛減少。患者臨床狀態(tài)良好，治療毒性較輕，直到第6個周期結(jié)束，腦核磁共振(MRI)檢查顯示病情進展，并于疾病進展的1個月后死亡。研究者根據(jù)此結(jié)果及在高齡患者方面的用藥經(jīng)驗，認為來那度胺聯(lián)合替莫唑胺可能是老年DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的一個可行的選擇。

臨床應(yīng)用

2.2 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

黑色素瘤是第三種最常見的轉(zhuǎn)移到大腦的腫瘤。由于預(yù)后極差，缺乏有效的治療，腦轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者往往被排除在臨床試驗之外。凱瑟琳癌癥中心從1999年便開始使用替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，并成功治療多例此類患者。Wen-Jen Hwu等人^[28]報道了他們應(yīng)用此方案的第一例患者，是一位43歲的IV期黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的女性，替莫唑胺每天75mg/m²，持續(xù)6周，休息2周，一個療程合計8周；沙利度胺起始劑量200mg/天，每2周以100mg的劑量遞增，第一個周期內(nèi)的最大劑量為400mg/天，并在治療期間持續(xù)耐受。在接受一個周期的替莫唑胺和沙利度胺聯(lián)合治療后，患者所有部位的腫瘤都減少了50%以上。患者接受此種治療方案的同時能正常工作，持續(xù)治療了18個月(9個周期)。顱內(nèi)病變、彌漫性視網(wǎng)膜病變及顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移病灶均完全緩解，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)陰性，于是停止治療。結(jié)束治療6個月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)跡象。

隨后Wen-Jen Hwu等人又開展了一項替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II期臨床研究^[29]，共納入38例(中位年齡62歲)IV期(3例M1a, 8例M1b, 26例M1c)或IIIc期(1例)黑色素瘤患者，這些患者的中位轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為4個?；颊呓邮芴婺虬?75 mg/ m²/d×6周，周期間休息2周)聯(lián)合沙利度胺(＜70歲患者從200 mg/d開始，劑量漸增至400 mg/d；≥70歲患者從100 mg/d開始，劑量漸增至250 mg/d)治療。治療持續(xù)到產(chǎn)生不可接受的毒性或疾病進展。治療周期中位數(shù)為2個。本研究結(jié)果表明，在晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，長程低劑量替莫唑胺與沙利度胺聯(lián)合治療具有顯著的臨床活性，6名患者(16%)有臨床或外科完全緩解(CR)。通過治療，軟組織、淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移瘤的消退比例超過90%，使5例PR患者借助手術(shù)轉(zhuǎn)為CR成為可能?？偟目陀^有效率為32%，包括1例持續(xù)25個月以上的CR和11例部分緩解(PR)，中位生存期為9.5個月(95%置信區(qū)間，6.05~19.38個月)，高于單獨使用達卡巴嗪(DTIC)的經(jīng)典療效，并與DTIC聯(lián)合順鉑治療晚期類似疾病的療效相媲美。這種持續(xù)的替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺的每日給藥方案通常能被所有患者良好耐受，包括該試驗中的老年患者(11名患者為>70歲)。大多數(shù)患者能夠耐受計劃的沙利度胺劑量提升，并且很少有患者因治療相關(guān)毒性而停止治療。尤其值得一提的是，僅一名患者因替莫唑胺(主要是3級淋巴細胞減少癥)相關(guān)的血液學(xué)毒性而導(dǎo)致劑量延遲，僅兩名患者因此導(dǎo)致停藥。沙利度胺相關(guān)的神經(jīng)毒性和皮疹導(dǎo)致幾名患者停藥，但嚴重程度為輕至中度(主要包括2級嗜睡和神經(jīng)感覺功能障礙)，并且在大多數(shù)患者中這些副反應(yīng)均較易控制。

Wen-Jen Hwu等^[30]對替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺的作用機制進行了深入研究，替莫唑胺的長程連續(xù)給藥方案與傳統(tǒng)的5天給藥方案相比，該方案在4周內(nèi)的藥物暴露量增加了2.1倍。據(jù)推測，這一給藥方案可能通過累積耗盡O⁶-烷基鳥嘌呤-DNA-烷基轉(zhuǎn)移酶(一種參與黑色素瘤細胞對DTIC耐藥的DNA修復(fù)酶)來提高抗腫瘤活性。持續(xù)給藥還可通過縮短利于腫瘤生長的治療間隔時間，從而減少發(fā)生耐藥的機會。此外，長程低劑量化療可產(chǎn)生抗血管生成效應(yīng)，可增強其他抗血管生成藥物的活性或與之協(xié)同作用，如沙利度胺。這種長程連續(xù)給藥方案可能會通過減少無藥間隔的時間來提高抗腫瘤活性和降低耐藥性。與現(xiàn)有的轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療方法相比，該方案具有許多重要優(yōu)勢，特別是對于老年患者。由于這兩種藥物都是口服藥物并具有良好的耐受性，因此患者能夠在家中自行進行治療，并且只需要定期就診進行隨訪。因此，該方案可以為患有晚期癌癥和顯著合并癥的患者提供重要的生活質(zhì)量益處。其次，可以推測將細胞毒性藥如替莫唑胺與免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成劑如沙利度胺等組合可以提供增強的抗腫瘤活性。第三，與DTIC和其他標(biāo)準(zhǔn)藥物如順鉑相反，替莫唑胺容易穿過血腦屏障并具有降低CNS進展風(fēng)險的潛力。

臨床應(yīng)用

2.3 腦膠質(zhì)瘤

多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)具有高度的血管化和過表達血管生成因子的特點，可能對抗血管生成治療有潛在的反應(yīng)。沙利度胺具有抗血管生成活性，與烷化劑替莫唑胺同時使用時，可產(chǎn)生增效或協(xié)同抗腫瘤作用。

高松等^[31]對沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺殺傷 U251 膠質(zhì)瘤細胞機制進行體外研究。實驗結(jié)果顯示，經(jīng)體外培養(yǎng)的U251膠質(zhì)瘤細胞予以沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺治療后，可通過上調(diào) MAP1LC3 表達水平而誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生增強的自噬性死亡；與此同時，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用還可通過激活腫瘤細胞 Caspase?3 的表達，促進細胞凋亡。通過上述兩種形式促進和增強凋亡作用，沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺可使腫瘤細胞周期阻滯于G₀~G₁期，明顯抑制腫瘤細胞的增殖。本研究初步揭示了沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺殺傷 U251 膠質(zhì)瘤細胞的體外機制。

Chae-Yong Kim等^[32]進行了一項關(guān)于兒童彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤放射治療期間和之后替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺的前瞻性研究，旨在明確替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺在放療期間和之后對新診斷的彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤(DPG)患兒的有效性和安全性。在2004年11月至2008年3月期間，共有17名DPG兒童患者入組，中位年齡為8歲(范圍3-16歲)。同步放化療時，替莫唑胺給藥劑量為75mg/m²/d，每周7天，在放療前1小時和在沒有放療的相似時間給予，總的使用時間不超過49天；沙利度胺每日150mg /m²/d，從放療第一天開始給藥，每隔1~2周增加一次給藥劑量，耐受較好的患者可達600mg /m²/d，每日睡眠前1小時給藥沙利度胺，以減少其嗜睡的副作用。休息四周后，患者接受每四周一療程共10療程的替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺輔助化療，采用的是標(biāo)準(zhǔn)的五天方案，替莫唑胺的劑量在第一個周期為150 mg/m²，如果沒有發(fā)生血液學(xué)毒性，第二個周期開始時增加到200 mg/m²/d。每天給予最大耐受劑量的沙利度胺，最高劑量為600 mg/m²/d。平均隨訪12個月(8.5-25個月)。5名患者退出研究。12名患者中有10名為PR，而1名患者表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定(SD)，而另一名患者表現(xiàn)為疾病進展(PD)，腫瘤控制率為92%(11/12)，反應(yīng)率為83%(10/12)。12名患者的中位無進展生存期(PFS)為7.2個月(95%置信區(qū)間CI，3.6-10.7個月), 6個月和12個月的PFS分別為58.3%和16.7%?？偵嫫?OS)為12.7個月(95%CI, 10.4-15.1個月)。1年和2年的生存率分別為58.3%和25%。主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，4名患者表現(xiàn)出3級或4級毒性。所有患者都能很好地耐受該方案以繼續(xù)輔助化療。替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺方案良好的安全性和耐受性足以在門診患者使用，但仍需要更大規(guī)模的研究來證明該方案的有效性。

Fabian Baumann等^[33]對一組定義明確的多發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者進行前瞻性研究，比較沙利度胺單藥與沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺兩種治療方案的臨床療效。44名接受沙利度胺治療至少3個月的患者(中位年齡54歲)被納入本試驗，男女比例為1.5:1，其中原發(fā)性GBM 35例(80%)，復(fù)發(fā)性GBM 9例(20%)。25例患者(57%)接受沙利度胺和替莫唑胺聯(lián)合治療(TT組)，19例患者(43%)僅接受沙利度胺單藥治療(T組)。T組患者每天接受200mg沙利度胺，如果耐受性良好，每兩周增加100mg，直到600mg/d。TT組患者在口服沙利度胺基礎(chǔ)上加用替莫唑胺，200mg/m²/d，1-5天，28天為一個周期，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或腫瘤進展。結(jié)果顯示TT組和T組中位生存時間分別為103周(95% CI, 65-141周)和63周(95% CI, 49-77周)(p<0.01)。中位腫瘤進展時間(TTP)TT組為36周(95% CI, 20-52周)，T組為17周(95% CI, 13-21周)(p<0.05)。TT組14名患者(56%)和T組的6名患者(32%)在至少兩次連續(xù)的神經(jīng)放射學(xué)隨訪檢查中有疾病穩(wěn)定的證據(jù)。TT組疾病進展9例(36%)，T組13例(68%)。TT組中有2例(8%)出現(xiàn)腫瘤消退反應(yīng)。由此可見，沙利度胺和替莫唑胺聯(lián)用安全、耐受性好，毒副反應(yīng)輕微至中度。

張先如等^[34]采用放療聯(lián)合替莫唑胺與沙利度胺治療37例腦膠質(zhì)瘤患者，放療第1天開始口服替莫唑胺，起始劑量150 mg/m²/d，連服5 d，28 d為1個療程，隨后根據(jù)耐受情況調(diào)整劑量(100~200 mg/m²/d)。所有患者每天睡前服用沙利度胺200 mg。共6個療程。隨訪3~5個月，5例PR，26例SD；6例PD；6個月PFS率為70%，中位生存期為74周，其中1例星形細胞瘤III級生存時間達26個月，明顯高于文獻報道的單獨應(yīng)用替莫唑胺化療組與放療組。替莫唑胺和沙利度胺因作用機制不同，毒性作用不相重疊，有放療增敏和協(xié)同作用。不良反應(yīng)輕微，白細胞I度減少15例，輕度胃腸道反應(yīng)16例，無III~IV度血液學(xué)毒性、脫發(fā)、肝功能異常等。放療聯(lián)合替莫唑胺與沙利度胺治療惡性膠質(zhì)瘤安全性良好，可部分延長腦膠質(zhì)瘤患者生存期，提高其生活質(zhì)量，具有一定的臨床應(yīng)用前景。

由于泊馬度胺上市時間較短，尚未見到泊馬度胺聯(lián)合替莫唑胺治療腫瘤的相關(guān)報道。

結(jié)語

近些年的研究顯示，免疫調(diào)節(jié)劑單藥或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合在實體腫瘤中表現(xiàn)出較好的活性。免疫調(diào)節(jié)劑和替莫唑胺的聯(lián)合應(yīng)用，使更多的惡性腫瘤患者臨床獲益，但現(xiàn)有的研究樣本較少，仍具有局限性，尤其是來那度胺和泊馬度胺聯(lián)合替莫唑胺的研究尚有待廣泛開展。未來需要進行更多的研究來評估免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合替莫唑胺的療效及安全性，并制定更有效的藥物聯(lián)合方案及最佳治療劑量。

參考文獻：